Det meste af væddemål på amerikansk fodbold er faktisk væddemål på NFL-ligaen. NFL består af 32 hold, opdelt i 8 divisioner, og hvert hold spiller 17 kampe i den ordinære sæson. Dette er en kort sæson sammenlignet med de fleste andre ligaer, der spiller fra begyndelsen af september til begyndelsen af februar.
På grund af sæsonens korte længde kan NFL være en udfordring for dem, der kan lide at satse på ligaen, da det begrænsede antal kampe og modstanderhold gør det svært at vurdere det sande potentiale, som holdene har. Men det er en udfordring, som alle står over for og kan blive en fordel for dem, der er forberedte.